Yangi 1-aril-6,7-dimetoksi-1,2,3,4-tetrahidroizoxinolin hosilalarining COX-2 ga yo‘naltirilgan yallig‘lanishga qarshi faolligi va “tuzilish–faollik” bog‘liqligi o‘rnatildi

O‘zbekiston Respublikasi Fanlar akademiyasi O‘simlik moddalari kimyosi instituti Farmakologiya va toksikologiya bo‘limida Alkaloidlar kimyosi laboratoriyasi hamda Organik sintez bo‘limi bilan hamkorlikda tabiiy va sintetik manbalardan olingan yangi biologik faol birikmalarning farmakologik xususiyatlarini o‘rganishga qaratilgan keng qamrovli ilmiy tadqiqotlar olib borilmoqda. Mazkur tadqiqotlar doirasida 1-aril-6,7-dimetoksi-1,2,3,4-tetragidroizoxinolin hamda 1,4-dialmashingan 1H-1,2,3-triazol qatoriga mansub yangi hosilalarning yallig‘lanishga qarshi faolligi o‘rganildi.

Tadqiqotlar davomida 1-aril-6,7-dimetoksi-1,2,3,4-tetragidroizoxinolinning 33 ta hosilasining yallig‘lanishga qarshi faolligi formalin va karragenin bilan chaqirilgan eksperimental yallig‘lanish modellarida baholandi. Olingan natijalar ushbu birikmalarning biologik faolligi molekula tarkibidagi o‘rinbosarlarning tabiati, shuningdek C halqasidagi (1-Ar-) o‘rinbosarlarning pozitsion joylashuvi va o‘zaro konfiguratsiyasi bilan chambarchas bog‘liqligini ko‘rsatdi.

Eksperimental formalinli yallig‘lanish modeli yaratilgan kalamushlarda 1,2,3,4-tetragidroizoxinolin (TGIX) hosilalarining qon zardobidagi sitokinlar dinamikasigaa ta’siri o‘rganildi. Tadqiqot natijalariga ko‘ra, yallig‘lanishga qarshi faolligi 60 % va undan yuqori bo‘lgan birikmalarning aksariyati IL-4, IL-6 hamda TNF-α kabi muhim immunoregulyator sitokinlar miqdorini sezilarli modulyatsiya qilgan. Ushbu ta’sir natijasida sitokinlar miqdori intakt hayvonlardagi fiziologik ko‘rsatkichlarga yaqinlashgan bo‘lib, bu o‘rganilgan birikmalarning yallig‘lanish jarayonining proliferativ bosqichini samarali tartibga solish qobiliyatiga ega ekanligini tasdiqlaydi.

Karragenin bilan chaqirilgan yallig‘lanish modelida faol birikmalarning prostaglandin E₂ (PGE₂) va tromboksan B₂ (TXB₂) darajalariga ta’siri qiyosiy jihatdan o‘rganildi. In vivo tadqiqotlardan olingan natijalar 1-aril-1,2,3,4-tetragidroizoxinolinlar qatoriga mansub faol moddalarning yallig‘lanishga qarshi samarasi siklooksigenaza tizimi faoliyatini boshqarish hamda sitokinlar hosil bo‘lishini modulyatsiya qilish bilan bog‘liq ekanligini ko‘rsatdi. Aniqlanishicha, o‘rganilgan birikmalarning ko‘pchiligi COX-1 va COX-2 izofermentlari faolligini bir vaqtning o‘zida susaytiruvchi noselektiv siklooksigenaza ingibitorlari hisoblanadi. Shu bilan birga, tekshirilgan moddalar orasida faqat bitta birikma COX-2 ga nisbatan yuqori selektivlik namoyon qilgan.

1-aril-6,7-dimetoksi-1,2,3,4-tetragidroizoxinolin hosilalarining COX-2 fermentining faol markazi bilan o‘zaro ta’siri molekulyar doking va molekulyar dinamika usullari yordamida o‘rganildi (PDB identifikatori: 1PXX). Hisoblash natijalari nitro guruh saqlovchi hosilalar bromlangan analoglarga nisbatan yuqori konformatsion barqarorlikka ega ekanligini ko‘rsatdi. Bu holat ularning ferment faol markazi bilan qo‘shimcha elektrostatik hamda vodorod bog‘lari hosil qilish qobiliyati bilan izohlanadi. Shuningdek, C halqasidagi (1-Ar-) –NH₂, –OH va –OCH₃ o‘rinbosarlarining yallig‘lanishga qarshi faollikka sezilarli ta’sir ko‘rsatishi aniqlanib, ushbu strukturaviy fragmentlar asosida yangi, yuqori samarali yallig‘lanishga qarshi vositalarni yaratish istiqbollari asoslab berildi.

O‘tkazilgan ilmiy tadqiqotlar natijasida IAP 07531 raqamli ixtiro patenti olindi. Tadqiqot natijalari xalqaro miqyosdagi nufuzli ilmiy nashrda e’lon qilinib, quyidagi maqolada o‘z aksini topdi: Azamatov A.A., Tursunkhodzhaeva F.M., Zhurakulov S.N., Boboev Z.D., Kuchimov K.F., Aytmuratova U.K., Ortikov I.S., Abdurazakova R.S., Vinogradova V.I., Abdullaev I.Z. va boshq. “Anti-Inflammatory Potential of 1-Aryl-6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolines: Structure–Activity Relationship and COX-2 Binding”. Molecules. 2026. Vol. 31. Article 1956.

Organik sintez bo‘limi bilan hamkorlikda 1,4-dialmashingan 1H-1,2,3-triazol hosilalarining yallig‘lanishga qarshi va antirevmatik faolligini o‘rganishga qaratilgan kompleks farmakologik tadqiqotlar amalga oshirildi. Tadqiqotlarning asosiy maqsadi ushbu birikmalarning yallig‘lanish jarayonining asosiy patogenetik mexanizmlariga ta’sirini baholash, ularning terapevtik samaradorligini aniqlash hamda yangi farmakologik vositalar sifatidagi istiqbollarini asoslashdan iborat bo‘ldi.

Mazkur tadqiqotlar doirasida 1,4-dialmashingan 1H-1,2,3-triazol qatoriga mansub 30 ta yangi sintez qilingan birikmaning farmakologik xususiyatlari kompleks ravishda o‘rganildi. Xususan, ularning o‘tkir zaharliligi, analgetik va yallig‘lanishga qarshi faolligi baholanib, farmakologik samaradorligi yuqori bo‘lgan ikkita istiqbolli birikma-nomzod aniqlandi. Shu bilan birga, molekulyar tuzilishning biologik faollik va xavfsizlik ko‘rsatkichlariga ta’sirini aks ettiruvchi «tuzilish–faollik» hamda «tuzilish–zaharlilik» qonuniyatlari aniqlanib, ilmiy jihatdan asoslab berildi.

Tadqiqot natijalari sintez qilingan birikmalarning aksariyati past darajadagi o‘tkir zaharlilikka ega ekanligini (LD₅₀ > 5000 mg/kg) va peroral yuborilganda yuqori xavfsizlik profilini namoyon qilishini ko‘rsatdi. Ilk bor istiqbolli nomzod birikmalarning yallig‘lanishga qarshi va antirevmatik samaradorligi kollagen, adyuvanti hamda pristan yordamida induksiya qilingan revmatoid artrit modellarida o‘rganilib, amaliyotda qo‘llanilayotgan referens preparatlar bilan qiyosiy baholandi. Olingan natijalar ushbu birikmalarning terapevtik samaradorligi etalon preparatlarnikidan yuqori ekanligini ko‘rsatdi.

Shuningdek, istiqbolli nomzod birikmalarning eksperimental revmatoid artrit sharoitidagi hayvonlarda biokimyoviy va gematologik ko‘rsatkichlarga ta’siri o‘rganildi. Tadqiqot natijalari ularning yallig‘lanish jarayoniga xos patologik o‘zgarishlarni kamaytirishi, laborator ko‘rsatkichlarning me’yorlashishiga ko‘maklashishi hamda kasallik kechish dinamikasiga ijobiy ta’sir ko‘rsatishini tasdiqladi.

Morfologik va gistologik tadqiqotlar natijasida istiqbolli birikmalar tog‘ay to‘qimasida yuzaga keladigan destruktiv-degenerativ o‘zgarishlarning rivojlanishini sekinlashtirishi aniqlanib, ularning xondroprotektiv xususiyatlarga ega ekanligi isbotlandi. Bundan tashqari, ushbu moddalar sitoprotektor va gepatoprotektor faollikni ham namoyon qilishi ko‘rsatildi. Terapevtik dozalarda qo‘llanganda ular oshqozon shilliq qavatida minimal morfologik o‘zgarishlarni yuzaga keltirgan bo‘lib, an’anaviy nosteroid yallig‘lanishga qarshi preparatlarga nisbatan gastrointestinal nojo‘ya ta’sirlar va oshqozon-ichak qon ketishlari xavfining sezilarli darajada pastligi bilan tavsiflandi.

O‘tkazilgan tadqiqotlar natijasida 1,4-dialmashingan 1H-1,2,3-triazol hosilalari yuqori terapevtik samaradorlikka, past zaharlilikka hamda qulay xavfsizlik profiliga ega istiqbolli biologik faol birikmalar ekanligi aniqlandi. Mazkur 1,4-dialmashingan 1H-1,2,3-triazol hosilalari analgetik, yallig‘lanishga qarshi va xondroprotektiv faollikni o‘zida mujassamlashtirgan yangi avlod revmatoid artritga qarshi preparatlarni yaratish uchun istiqbolli molekulyar platforma sifatida tavsiya etilishi mumkin.

Olib borilgan ilmiy tadqiqotlar natijasida IAP 7858 raqamli ixtiro patenti olindi hamda Farmakologiya va klinik farmakologiya (tibbiyot fanlari) ixtisosligi bo‘yicha Aytmuratova U.K. tomonidan falsafa doktori (PhD) dissertatsiyasi muvaffaqiyatli himoya qilindi.

Olingan natijalar 1-aril-6,7-dimetoksi-1,2,3,4-tetragidroizoxinolin va 1,4-dialmashingan 1H-1,2,3-triazol hosilalarining farmakologik xususiyatlarini yanada chuqur o‘rganish, ularning yallig‘lanishga qarshi va antirevmatik ta’sir mexanizmlarini aniqlash hamda istiqbolli nomzod dorilarni saralash uchun muhim nazariy va amaliy ahamiyatga ega. Mazkur natijalar yallig‘lanish va revmatik kasalliklarni davolash uchun yuqori samaradorlik va xavfsizlikka ega innovatsion dori vositalarini yaratishning ilmiy asoslarini shakllantiradi.