Установлена противовоспалительная активность новых производных 1-арил-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, направленная на COX-2, а также выявлена взаимосвязь «структура–активность»

В Отделе фармакологии и токсикологии ИХРВ АН РУз совместно с Лабораторией алкалоидов и Отделом органического синтеза проводятся работы по изучению биологической активности химических веществ природного и синтетического происхождения. В рамках этих исследований изучено противовоспалительное действие веществ из рядов новых производных 1-арил-6,7-диметокси-1,2,3,4 – тетрагидрозохинолина и 1,4-дизамещённого 1H-1,2,3-триазола.

Была исследована противовоспалительная активность 33 производных 1-арил-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина на моделях формалинового и каррагенинового воспаления. Установлена ​​взаимосвязь между активностью соединений и природой их заместителей, а также их позиционным и взаимным расположением в кольце С (1-Ar-).

Исследование влияния производных 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (TГИХ) на уровни противовоспалительных и провоспалительных цитокинов в сыворотке крови крыс с экспериментально индуцированным формалиновым воспалением показало, что многие из соединений, проявляющих высокую противовоспалительную активность (60% и выше), в различной степени модулировали уровни провоспалительных и противовоспалительных цитокинов (IL-4, IL-6 и α-TNF), способствуя более быстрому возвращению к их значениям, близким к значениям у интактных животных, демонстрируя выраженный  эффект изученных соединений на пролиферативную стадию воспаления. Проведено сравнительное изучение влияния веществ на модели каррагенинового воспаления по степени модулирования ими уровней PGE₂ и тромбоксана TXB₂. Совокупные данные исследования in vivo указывают на то, что противовоспалительные эффекты активных веществ из исследованной серии 1-арил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов могут быть связаны с их действием на ферменты ЦОГ-1 и ЦОГ-2 и регуляцией уровней цитокинов. При этом показано, что большинство изученных соединений являются неселективными ингибиторами ЦОГ, подавляя активность обеих изоформ циклооксигеназы, и только одно вещество проявило высокую селективность в отношении ЦОГ-2.

Компьютерное моделирование взаимодействия производных 1-арил-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина с активным центром ЦОГ-2 (идентификатор PDB: 1PXX) и изучение молекулярной динамики показало, что нитропроизводные обладают наибольшей стабильностью благодаря способности к электростатическому и водородному связыванию по сравнению с бромированными соединениями. Данные о влиянии заместителей –NH2, –OH и –OCH3 в кольце C (1-Ar-) 1-арил-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов на противовоспалительную активность стимулируют поиск новых высокоэффективных производных в этой серии.

По данным исследования получен патент на изобретение №IAP 07531 и опубликована статья Azamatov, A.A.; Tursunkhodzhaeva, F.M.; Zhurakulov, S.N.; Boboev, Z.D.; Kuchimov, K.F.; Aytmuratova, U.K.; Ortikov, I.S.; Abdurazakova, R.S.; Vinogradova, V.I.; Abdullaev, I.Z.; et al. Anti-Inflammatory Potential of 1-Aryl-6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolines: Structure–Activity Relationship and COX-2 Binding. Molecules 2026, 31, 1956. https://doi.org/10.3390/molecules31111956.

Совместно с Отделом органического синтеза было проведено исследование по оценке противовоспалительного действия производных 1,4-дизамещённого 1H-1,2,3-триазола на моделях ревматоидного артрита. Исследования были направлены на оценку влияния соединений на основные патогенетические звенья воспалительного процесса, их способность подавлять воспалительную реакцию и перспективность использования в качестве потенциальных фармакологических средств.

В рамках данного направления были комплексно изучены фармакологические свойства 30 новых производных 1,4-дизамещённого 1H-1,2,3-триазола. Проведена оценка их острой токсичности, анальгетической и противовоспалительной активности, в результате чего выявлены два наиболее перспективных соединения-лидера. Также установлены закономерности взаимосвязи «структура – активность» и «структура – токсичность».

В рамках данных работ изучено 30 новых производных 1,4-дизамещённого 1H-1,2,3-триазолов, для которых определены показатели острой токсичности, анальгетической и противовоспалительной активности; выявлено два перспективных соединения-кандидата, а также обоснованы взаимосвязи «структура–токсичность» и «структура–активность»; установлено, что большинство синтезированных производных 1,4-дизамещённого 1H-1,2,3-триазола характеризуются низкой острой токсичностью (ЛД₅₀>5000 мг/кг), а также высокой безопасности при пероральном применении; впервые противовоспалительная активность перспективных соединений-кандидатов была изучена и сопоставлена с лекарственными средствами, применяемыми на практике, на моделях ревматоидного артрита, индуцированного коллагеном, адъювантом и пристаном; установлено, что данные соединения обладают высокой терапевтической эффективностью, превосходящей эталонные препараты; изучено влияние соединений-кандидатов на биохимические и гематологические параметры у экспериментальных животных с ревматоидном артритом,  доказано их положительное воздействие на динамику данных показателей. Было установлено, что соединения-кандидаты замедляют деструктивные изменения в хрящевой ткани. В морфологических исследованиях было показано, что данные соединения обладают цитопротекторными, гепатопротекторными и хондропротекторными свойствами. Было установлено, что соединения-кандидаты в рекомендуемых дозах вызывают минимальные деструктивные изменения в слизистой оболочке желудка. Кроме того, применение этих соединений сопровождалось более низким риском желудочного кровотечения по сравнению с традиционными нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС).

Таким образом, соединения данного ряда могут рассматриваться как потенциальные прототипы для создания новых противоревматоидных средств комплексного действия, сочетающих анальгетический, противовоспалительный и хондропротективный эффекты при высокой степени безопасности и хорошей переносимости.

По результатам работы получен патент на изобретение № IAP 7858 и защищена диссертационная работа (PhD) Айтмуратовой У.К. по специальности 14.00.17 – Фармакология и клиническая фармакология (медицинские науки).  

Полученные результаты имеют важное теоретическое и практическое значение для дальнейшего изучения фармакологических свойств новых биологически активных производных 1-арил-6,7-диметокси-1,2,3,4 – тетрагидрозохинолина и 1,4-дизамещённых 1H-1,2,3-триазола, раскрытия механизмов их противовоспалительного и противоревматического действия, а также разработки инновационных лекарственных средств для лечения воспалительных и ревматических заболеваний.