Объявление о защите докторской диссертации Журакулова Шерзода Нияткобуловича

I. Общая информaция.

Тема диссертации, шифр специализации (название отрасли, в которой присуждается степень):«Синтез, модификация и биологическая активность тетрагидроизохинолиновых, хиназолоновых алкалоидов и их производных», 02.00.03 – Органическая химия и 02.00.10 - Биоорганическая химия (химические науки).

Регистрационный номер темы диссертации: B2023.2.DSc /K158.

Научные консультанты: Элмурадов Бурхон Жураевич, доктор химических наук, профессор. Сагдуллаев Шамансур Шахсаидович, доктор технических наук, профессор.

Название учреждений, где была выполнена диссертaция: Институт химии растительных веществ.

Наименование учреждения, в котором работает научный совет, Номер научного совета: Институт химии растительных веществ, DSc.02/30.01.2020.K/T.104.01.

Официальные оппоненты: Ташмухамедов Мугражитдин Салахович доктор химических наук, профессор; Холиков Турсунали Суюнович доктор химических наук, доцент;

Ходжаниязов Хамид Уткирович доктор химических наук, ведущий научный сотрудник.

Ведущая организация: Самаркандский государственный университет.

Направление диссертации: имеет теоретического и практического значения.

II. Целью исследования является разработка оптимальных методов синтеза новых гетероциклических молекул в ряду изохинолиновых и хиназолоновых алкалоидов, проведение их целенаправленных химических модификаций, сравнение полученных результатов, определение структур, физико-химических и фармакологических свойств синтезированных веществ и выявление взаимосвязи «структура-биологическая активность».

III. Научная новизна заключается в следующем:

проведено систематическое исследование по направленному синтезу и химической модификации тетрагидроизохинолинов, трициклических хиназолонов и их производных, синтезировано 134 новых соединений и доказано их строение современными физическими методами исследования;

впервые обнаружено, что реакция 3,4-диметоксифенилэтиламина с ароматическими альдегидами в зависимости от характера и типа заместителя в ароматическом кольце, типа и количества использованных кислот и температуры среды идет с образованием оснований Шиффа или целевых 1-арил-6,7-диметокси-тетрагидроизохинолинов;

выявлено, что взаимодействие 1-арил-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолинов с алкилбромидами в различных растворителях идет хемоселективно с образованием N-алкильных производных; при этом, самым оптимальным условием является соотношение реагентов - 1:2, растворитель ДМФА, продолжительность реакции 6-8 часов;

обнаружено, что реакция 1-арил-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолинов с аллилбромидом в зависимости от структуры субстратов, соотношения реагентов и температуры реакционной среды идет с образованием изомерных C-, N-, O-аллильных производных, с высоким синтетическим потенциалом;

впервые осуществлен синтез новых метилен-мостиковых гибридных молекул по реакции Манниха 1-арилтетрагидроизохинолинов с урацилом и 6-метилурацилом в присутствии формалина; выявлены основные факторы, влияющие на тип и выход конечных продуктов;

впервые реакцией Манниха 1-(Н, метил, арил)тетрагидроизохинолинов с дигидрокверцетином и кверцетином осуществлен синтез новых алкалоид-флавоноидных бимолекулярных соединений и установлено, что в зависимости от строения субстратов, соотношения реагентов и порядка прибавления образуются продукты моно- и дизамещения или аннелированный оксазин;

установлено, что аминометилирование кверцетина с 1-арил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинами в отличие от аналогичной реакции с дигидрокверцетином идет исключительно с образованием 8-монозамещенных гибридных молекул; что свидетельствует о неактивности положения 6 кверцетина для электрофильного замещения;

доказано, что нуклеофильное замещение 3-гидроксиметилиден-дезоксивазицинона и 4-формилмакиназолинона первичными аминами идет с образованием аминометилиденовых-производных, существующих в Z- и (или) Е-конфигурациях, тогда как вторичные амины не вступают в реакцию с 4-формилмакиназолиноном из-за существования последнего в устойчивой енаминоальдегидной форме, которая была доказана экспериментальным и расчетным методами;

обнаружено, что восстановление 4-формилмакиназолинона боргидридом натрия идет селективно по альдегидной группе и эндоциклической двойной связи с образованием 6-(гидроксиметил)-5,5a,6,7,8,9-гексагидро-11H-пиридо[2,1-b]хиназолин-11-она, который в результате дегидратации и окислительно-восстановительной реакции легко превращается в рацемическую смесь гидроксиметильного и метильного производных макиназолинона;

впервые изучено влияние кислот на аминометилиденовые производные трициклических хиназолонов; при этом вместо ожидаемых бис-продуктов «хиназолинон-изохинолин» идет расщепление экзоциклической С=С связи с образованием алкалоидов дезоксивазицинона и макиназолинона, а также продукта циклизации аминометилиденового фрагмента до 3,4-дигидроизохинолина;

изучением зависимости между структурой соединений и их цитотоксической активностью было выявлено, что цитотоксическая активность 1-арилтетрагидроизохинолина проявляется при наличии двух метоксильных групп в кольце А, присутствии метилендиоксифенильного фрагмента в положении С-1 и атома галогена в орто-позиции кольца С, которые обладают цитотоксической активностью в отношении клеток HeLa.

IV. Внедрение результатов исследования. На основе научно-прикладных результатов исследований по синтезу и химической модификации тетрагидроизохинолинов и трициклических хиназолонов, их новых производных, определения структур и фармакологических свойств полученных соединений:

получен патент на изобретение (№ IAP05489, 2017 г.) Агентства интеллектуальной собственности Республики Узбекистан на атипичное седативно-анксиолитическое средство. В результате создано высокоэффективное атипичное седативное средство с меньшим числом побочных эффектов и большей фармакологической широтой для применения в медицине;

получен патент на изобретение (№ IAP05766, 2019 г.) Агентства интеллектуальной собственности Республики Узбекистан на средство с избирательной цитотоксической активностью. В результате получена субстанция, которая рекомендована как активное соединение для создания нового противоопухолевого препарата;

получен патент на изобретение (№ IAP06321, 2020 г.) Агентства интеллектуальной собственности Республики Узбекистан на атипичное нейролептическое средство. В результате создано малотоксичное соединение с меньшим угнетением двигательной активности, а также меньшим числом побочных эффектов для применения в медицинской практике;

получен патент на изобретение (№ IAP06625, 2021 г.) Агентства интеллектуальной собственности Республики Узбекистан на получения 1-(4¢-диметиламинофенил)-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизо-хинолин гидрохлорида, проявляющего местноанестезирующее, анальгетическое и антиаритмическое действие. В результате создано малотоксичное соединение с большей фармакологической широтой для применения в медицинской практике;

получен патент на изобретение (№ IAP06753, 2022 г.) Агентства интеллектуальной собственности Республики Узбекистан на кардиопротекторное средство. В результате рекомендовано эффективное средство для терапии ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности;

данные рентгеноструктурного анализа 5 новых соединений включены в центральную базу кристаллографических данных Кембриджа (The Cambridge Structural Database, https://www.ccdc.cam, CCDC 2049242, 2047824, 2004621, 2039173, 2039174). В результате внесённые в базу данные новых соединений используются при синтезе и описании структур аналогичных гетероциклических веществ;

материалы по синтезу и модификации производных 1-арил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов и их аналогов были использованы в зарубежных журналах с высоким импакт фактором (IF) для синтеза новых производных, определения их структур и при физико-химическом анализе соединений данного класса (Current Bioactive Compounds, 2019, V. 15, P. 71-82, IF 1.045; Tetrahedron Letters, 2017, V. 58, P. 294-297, IF 2.081; Chemistry of Natural Compounds, 2017, V.53, P. 145-151, IF 0.85; Catalysts, 2020, V. 10, P. 2-11, IF 3.9; Chemical Papers, 2018, V. 72, P. 1399-1406, IF 2.159; Journal of Environmental Chemical Engineering, 2023, V.11, P. 109042, IF 7.968). Результаты позволили осуществить направленный синтез, модификацию и идентификацию новых гибридных продуктов тетрагидроизохинолинов и дигидрокверцетин.

Распечатать